卒中茶后（69）Hoff 脑出血研究的领路人

Julian T. Hoff（1936-2007）(上图) 是美国神经外科医生，教授，神经外科主任，是世界上知名的神外领䄂和脑出血研究的领路人。

Hoff 对脑出血研究有三大贡献：

一是建立了大鼠脑注射血的模型，为全世界学者研究脑出血铺平道路。

二是揭示了脑出血后脑水肿形成的机理，为临床治疗脑水肿提供了理论依据。

三是发起并召开了第一届国际脑出血会议，促进了脑出血研究的发展。

在 Hoff 团队进入脑出血领域之前，学者们主要使用两种脑 “出血”模型。

一是脑内埋入小气球，然后注水造成占位性病变，忽略血液的因素，只是制造占位效果。

二是将动物自体动脉血管用导管与脑部相连，依靠自体血压把血液泵入脑组织。血量或多或少，结果很不稳定，而且手术过程繁杂。

1994年，中国学者杨国源加入 Hoff 团队并建立了基底节区注血的大鼠模型，取一定量自体动脉血，用注射泵将血缓慢匀速注入基底节区，制造了一种稳定的脑出血模型 (上图，不是原图)，后来成为使用最多的脑出血模型。

文章: Yang GY, Betz AL, Chenevert TL, Brunberg JA, Hoff JT: Experimental Intracerebral Hemorrhage: Relationship between Brain Edema, Blood Flow, and Blood-brain Barrier Permeability in Rats. J Neurosurg.1994 Jul;81(1):93-102.

这一贡献使人们在动物身上研究脑出血成为可能，极大的推进了脑出血的研究。

以这个脑出血大鼠模型为蓝本，Hoff 团队研究了脑出血后脑水肿的发生机理。具体实验主要是奚国华和他的小组发起和完成的。

奚国华 (上图) 等发现血液中的补体，铁离子和凝血酶都与脑水肿的形成有关。奚国华的一个主要成果是发现去铁敏可以减少脑出血后的脑水肿，现在去铁敏已经进入治疗脑出血病人的二期临床试验。

文章: Keep RF, Hua Y, Xi G. Intracerebral Haemorrhage: Mechanisms of Injury and Therapeutic Targets. Lancet Neurol. 2012 Aug;11(8):720-31. doi: 10.1016/S1474-4422(12)70104-7. Epub 2012 Jun 13.

研究脑出血后脑水肿机理十几年，奚国华现在是脑出血研究的国际领袖。

因此，Hoff 团队对脑出血和脑水肿的研究做出巨大贡献。对脑出血后脑水肿的临床和基础研究领先于世界，现在我们理解的多数概念尤其是血液成分与脑水肿的关系都来自他的团队。

回忆脑出血研究历史，希波克拉底 - Hippocrates (460-370 BC) 在公元前400多年发明了 “卒中 - Apoplexy” 一词，意为病人像是被闪电击中，一下突然被打倒，但是病因一直不明。

希波克拉底的追随者 Claudius Galen (130-200 AD) 认为卒中病人的痰或黑胆汁积于脑室，阻止 "动物元气 - Animal Spirit" - 下达四肢，所以病人瘫痪。

2000多年后在文艺复兴初期，学者们开始对卒中病人做解剖，但尸检的发现与统制医学界的 Galen 的元气学说似乎不符合。

法国的 Jean Fernel (1497-1558) 在尸检时按照希波克拉底和 Galen 的理论仔细探索，发现 “卒中 - Apoplexy” 病人脑室中并没有痰或黑胆汁，脑室内却有血块。

Fernel 在1544年发表的 “医学全书 - Universa Medicina” (上图) 一书中描述了这一发现。但是 Fernel 过度相信传统医学，未能挑战希波克拉底和 Galen 的错误理论，没有着重强调脑出血的意义，所以错过了首次报道卒中是脑出血的千载之机。

因此，瑞士的 Johann Jacob Wepfer（1620-1695）成为历史上第一个把卒中定性为脑出血和脑血管病的人。

1658年 Wepfer 在 “卒中病人的尸检观察 - Observationes Anatomicae ex Cadaveribus Eorum，Quos Sustulit Apoplexia" 一书中报道了四例在尸检中发现 “卒中 - Apoplexy” 病人脑室中有血块，因此卒中从那时起就成了脑出血的代名词。

发现脑出血的同时，也发现有些类似症状的病人并没有脑出血。

于是意大利的 Giovanni Morgagni (1682-1771) 把卒中分为 “缺血性 - Serous Apoplexy” 和 "出血性 - Sanguineous Apoplexy" 两种。

Morgagni 进一步认为卒中不是脑组织而是脑血管疾病。

虽然脑出血是最早被认识到的，对脑出血的研究却一直停滞不前，大概脑出血来势汹汹，死亡率高，所以少人问津。

在1930年 William Osler (1849-1919) (上图) 认为希波克拉底错误的放血疗法似乎对脑出血有间接缓解作用，可能因为与降低血压有关？

除了降压和促进凝血来减少再出血之外，外科手术清除血肿经过反复验证效果难以判断。

在这种混乱的情况下 Hoff 带着他的团队进入了脑出血战场。从建立动物模型到脑水肿机理的研究，杀出一条血路。

2005年 Hoff 在 "安娜堡 - Ann Arbor" 召开了第一届脑出血国际会议，开启了脑出血会议的航程。

Hoff 在2005年6月4日主办国际脑水肿会议时决定加一天时间专门讨论脑出血，成为第一届脑出血国际会议。当时参会人并不多，主要是美国的几个实验室。会后出版了一本专辑，由 Hoff，Richard Keep，奚国华和华亚四人主编，收录了21篇文章 (上图)。我被邀请，派了张庄一员大将，波兰来的 Robert Ostrowski 去参会。

新生事物总是起步艰难。

因为 Hoff 与上海华山医院关系密切，安娜堡是华山神外科研的摇篮之一，所以当时决定第二届脑出血会议由 Hoff 与周良辅在2007年11月10-11日在上海共同举办。谁知道在会前 Hoff 去世了，于是具体日程由奚国华和黄峰平安排，并且把脑出血会议做为亚太地区神外年会的一部分。脑出血会场一天半中有几十人专心开会，会议专辑中收录了45篇文章。

为了继续脑出血会议的航程，我同意在洛杉矶主办第三届国际脑出血会议。当时我与 Loma Linda 大学神外主任 Austin Colohan 决定举办一次独立的脑出血会议，在2010年3月9-11日开了二天会议，参加人数超过100多人。会议专题收录了75篇文章 (下图)。

2011年5月2-5日 英国的 David Mendelow 在 Newcastle upon Tyne 举办了第四届国际脑出血会议，作为欧洲神经外科血管与创伤年会的一个分会。第五届会议由香港中文大学的 Wai Sang Poon 在2013年11月2-4日在香港主办，大概也是与亚太神外年会合办。第六届会议在2017年5月1-3日由 Daniel Hanley 和 Magdy Selim 在美国的巴尔的摩举行。可惜因为经费问题，这些会议没有发表论文专辑了。

在1981年45岁时 Hoff 接替了 Richard Schneider，在安娜堡密执安大学神经外科出任主任，建立了庞大的神经外科和科研队伍。

在三十年中 Hoff 培养了近50个神外医生和大批科研人员，加上他对许多同行的各种指导，因此被溢为神经外科最伟大的现代教育学家。

确实，Hoff 的很多学生成为其他学校的神经外科主任，把他的传奇带到世界各地。

Hoff 的一个传奇是他的接班人 Karin Muraszko (上图)，一个残疾的女神外医生，也是美国的第一个女神外主任。Muraszko 是 Julian T. Hoff 讲席教授。

Hoff 的另一个传奇是他的学生 Sanjay Gupta（1969-）(上图)，美国著名的印度裔医学报导人物，一度在 Emory 大学做神外助理教授。2009年在 Obama 总统上台时曾经提出 Gupta 出任 Surgeon General of the United States，但是 Gupta 拒绝了。Gupta 有他自己的 Wikipedia。

Hoff 培训了很多脑出血研究学者，其中多人来自中国，包括杨国源，奚国华和华山神外多人比如黄峰平和毛颖。毛颖 (下图) 在脑血管与脑肿瘤两个领域齐头并进，临床加基础，现在是神外大咖。

Hoff 从1972年直到过世时一直获得 NIH 持续资助，两次获得 Jacob Javitz 奖（极少有人得这个奖），其中他的一个脑水肿课题延续了25年。

在强大的科研资金支持下，Hoff 团队发表了200多篇文章，编辑了9本书，发表了150篇其他章节。

Hoff 成为第一任 Richard Schneider 教授。奚国华后来也成为 Richard Schneider 教授。

因为 Hoff 在事业上一帆风顺，他的朋友称他是文章，课题和教学都强大的 “三绝 - Triple- Threat” 学者。

Julian Hoff 是个令人尊敬的神外医生，他说话时总是面带笑容但气势恢宏。他曾任美国神经外科协会主席，并多次获得各种大奖。

我与 Hoff 有过两次近距离接触，在1996年我获得美国心脏病学会课题奖后给他写信想加入他的团队，他没要我（因为我的导师 Bryce Weir 不同意我离开）。

第二次是2002年我在路易丝安娜州立大学神经外科做神经生物学讲席教授 - Endowed Chair of Neurobiology 和神经外科副主任时，Hoff 来访问 (上图)，他用含笑的脸要求我为他做一件事，因为他已经做好安排，我只敢同意了。

Hoff 出生在美国北部爱达荷州，从小在他父亲的林场工作，家境一般。

通过棒球运动员的奖学金，Hoff 在1958年在 Stanford 大学获得学士学位。1962年在 Cornell 大学拿下医学博士学位后，Hoff 先做了二年普外住院医师，后做为上尉驻日美军军医。

在1966年 Hoff 去纽约学习神经外科，在1970年完成住院医培训，然后去加州的旧金山行医11年后又去了安娜堡 (下图)。

一生征伐，建功立业。

开辟脑出血研究前线，挖掘脑水肿分子机理。

重在教育，培养人才。

温暖一笑开天地，潇洒一挥有后人。

工作生活，人生轮回。

南宋方壶居士汪莘的行香子似乎描绘出 Hoff 的一生 (下图)：

"野店残冬，绿酒春浓。念如今，此意谁同。

溪光不尽，山翠无穷。有几枝梅，几竿竹，几株松。

篮舆乘兴，薄暮疏钟。望孤村，斜日匆匆。

夜窗雪阵，晓枕云峰。便拥渔蓑，顶渔笠，作渔翁"。

Hoff 与护士 Diane 结婚45年，两人常常一起出席会议和旅行。

2007年4月16日 Hoff 死于急性白血病。